新灌装线采样点风险评估

在新灌装线搭建的时候，往往就伴随着监测点位的设计。近几年的FDA483文件中可以发现，FDA检察官对于监测点位的选择依据，频繁发起质疑和挑战。监测点位的风险评估现在不仅仅限于有一份FMEA表格这样简单，而是要求回答是否是以科学的理论和数据为基础，关联生产工艺和过程干扰，充分识别生产中的潜在污染风险。监测一定是以风险评估为基础，可有效识别“the worst"生产情况，才是有效的风险控制。

本文内描述了常用的监测点位风险评估思路，为大家提供一份管理流程的可行参考。

第一步：风险识别

风险识别主要有以下几个来源：

工艺流程图

操作SOP

人员过程干预

气流可视化研究视频/报告

历史环境监测数据

设备布局与人员动线

APS(无菌工艺模拟)结果

在灌装线设计阶段(FAT/SAT)和确认方案起草阶段，应根据灌装线设计，预计的工艺流程，设备布局等，进行分析，识别出理论上的高风险点位，例如：

1. 产品与关键表面暴露点:

灌装针头/喷嘴正下方。

打开的胶塞桶、料斗出口。

容器(西林瓶、安瓿)开口处。

无菌连接点

1. 干预操作的理论位置

根据设备供应商提供的操作手册和设计，预判哪些地方可能需要干预（如疏通针头、清除卡住的胶塞、调整导轨等），将这些位置标记为潜在高风险点

1. 设备设计与气流模式分析:

关键区域边界: 根据设备设计图，明确A层流(UDAF)的物理边界

气流死角和湍流区: 基于设计经验，预判可能产生流的位置，例如:

设备(如灌装机、冻干机灌装台)与房间结构的接口处

传送带穿过隔离墙的开口处

固定物体(如支架、传感器)的后方

1. 人员活动与动态模拟:

在空太或静态下，模拟操作人员的标准动线和干预动作。预判人员常站立的位置、手臂伸展和操作的范围，操作人员对单向气流干扰的影响。

在风险识别阶段，应引入合适的风险评估工具，例如：FMEA，进行潜在失效模式的预防性评估，系统地识别所有理论上可能发生污染失效的模式和位置，从而指导气流可视化研究的重点区域和制定初始监测方案。

第二步: 数据支持——气流可视化研究

气流可视化研究可以直观的识别高风险区域，是确认阶段风险评估有力的科学依据。

执行时机: 在洁净室和设备的OQ(运行确认)或PQ(性能确认)的“动态"测试阶段进行方法: 使用烟雾发生器或雾化器，在静态和模拟动态(包括模拟干预)下，观察并录制气流模式。

气流可视化实验中，应关注以下几点：

1. 确认保护效果: 确认在灌装点等关键区域，气流是否能有效保护产品，并吹扫走污染物

2. 识别风险点: 直观地发现设计未预料到的涡流、死角或气流被操作人员/设备严重干扰的区域。这些位置，即使不在传统的关键点上，也应设为监测点。

3. 验证预设:验证第一步中基于理论预设的风险点是否真实存在。

第三步: 制定初始监测方案

综合以上分析，制定一个保守的、覆盖差条件的初始监测方案。

初始点位必须包括:

1. 固定连续监测点位

灌装点及其他产品暴露点: 这是毫无疑问的较高风险点，应采用在线连续监测

关键设备开口处: 如RABS/隔离器内部的关键位置

1. 风险点位(可设定为周期性监测或轮流监测)

基于气流可视化发现的所有湍流区

所有预判的干预点

人员活动较频繁的区域附近

A区与B级背景的边界/接口处

初始方案应被记录在确认报告或相应的SOP中，并明确说明此方案的持续优化计划。

第四步：数据的持续积累与方案优化

1. APS：APS的结果是验证或修正你初始风险假设的黄金标准。

2. 日常生产监测与趋势分析: 收集每一批生产的粒子数据，建立趋势图，识别哪些点位持续良好，哪些点位频繁出现警戒情况或尖峰。频繁出现异常的点位，证实了其高风险性，需要加强控制。

3.定期回顾与更新:

作为CCS和年度质量回顾的一部分，需定期(如每年)回顾环境监测数据的整体趋势，根据APS结果、日常生产数据和任何工艺/设备变更，通过正式的变更管理程序，对监测点位进行优化调整。

总结

风险评估不应只在设备确认阶段进行一次，而是应作为一个动态的分析框架，贯穿于整个生命周期，它推动了工艺的持续改进，确保风险管理体系与实际的工艺表现保持一致。一个好的风险控制策略应在产品生命周期中，达成符合法规的逻辑闭环。